כמכניסי אורחים נתחיל באנגלית. העברית למטה.

 

Research scope

 

Our lab is developing methods for pancreatic beta-cell regeneration as an approach to treat diabetes.

 

Pancreatic beta-cells are the insulin secreting cells in our body. Insulin is the survival hormone for tissues and cells in our body. Insulin is responsible for granting glucose (sugar) entry into cells. Glucose is the fuel that keeps cells alive. If the body doesn’t produce enough insulin, or if the tissue cannot sense it, glucose is barred entry and cells starve to death. Blood-sugar levels also build up, because the cells aren’t able to consume the glucose.

 

 

The endocrine pancreas: the islet of Langerhans (mouse). Beta-cells that secrete Insulin are in red, Alpha-cells that secrete Glucagon are in green, Delta-cells that secrete Somatostatin in white and nuclei in Blue. Note that most of the healthy Islet is composed of Beta-cells.

 

This describes the imbalance found in diabetic patients. On the one hand body tissues are starving, which in acute cases develops into gangrene and necrosis. On the other hand, blood-sugar levels rise, creating osmotic pressure that causes problems such as atherosclerosis (disease of the arteries), kidney failure, strokes, and heart attacks, to name a few.

 Type I (juvenile) diabetes progression (the NOD mouse model). On the top left corner one can see a normal Islet of Langerhans being attacked by the immune system (the dense nuclei formation in blue), which is called insulitis. As we progress from left to right insulitis is aggravated and less and less beta-cells (in red) are surviving, leading to a beta-cell free islet on the right.

 

 

Both type I (juvenile) and type II (adult onset) diabetes are characterized by a deficiency of insulin-producing beta-cells. Type I diabetes is an autoimmune disease. The body attacks and kills beta-cells, which results in less insulin. Type II diabetes is brought on by a collection of different metabolic illnesses. Generally speaking, the body is suffering from one of two problems. If the patient has poor eating habits and consumes too many carbohydrates, this leads to glucose overload, which overworks and eventually kills beta-cells.  Alternatively, other patients demonstrate resistance or insensitivity to insulin causing the beta-cells to secrete more insulin, also resulting in beta-cell exhaustion and death.

Diabetes morphology (in the human). Left – a healthy human pancreas demonstrating many beta-cells (in red). Middle – a pancreas from a type I diabetic patient. Right - a pancreas from a type II diabetic patient. Note that in both types of diabetes the Beta-cells are depleted

 

 

Current Research Objectives

 

Our goal is to replenish the beta-cell population in diabetic patients. Our strategy is to use drugs to convert neighboring alpha-cells into beta-cells in order to step up insulin production. We were successful using this approach in mice. Our efforts are directed towards increasing the conversion rate from alpha- to beta-cells in different diabetic models, with our growing knowledge of how the PAR2 receptor mediates this process. We are also attempting to stabilize the newly formed beta-cells by preventing their continued transdifferentiation into delta-cells.

 

A newly formed transdifferentiated Beta-cell that originated from an Alpha-cell.

 

Regenerative medicine is not limited to beta-cells, and our findings are therefore relevant to other fields where regeneration therapy is needed. So far, our discoveries have been shown to have implications for the treatment of hepatitis and limb amputations.

 

 

 

 

תחומי המחקר

 

 במעבדה אנו מפתחים שיטות לרגנרציה של תאי בטא בלבלב כגישה לטיפול בסכרת.

 

תאי הבטא בלבלב הם האיבר האנדוקריני המפריש אינסולין. האינסולין הוא הורמון ההישרדות של התאים. האינסולין חשוב במיוחד מכיון שהוא מאפשר הפעלת טרנספורטרים המכניסים גלוקוז (סוכר) לתא. הגלוקוז משמש כמקור האנרגיה העיקרי של התאים בגופנו. ללא אינסולין, אין כלל כניסת גלוקוז לתאים וכתוצאה התאים מורעבים, ומצד שני ישנה הצטברות של רמות סוכר גבוהות בדם.

 

 

הלבלב האנדוקריני: איי לנגרהנס (עכבר). באדום – תאי הבטא המפרישים אינסולין. בירוק – תאי האלפא המפרישים גלוקגון. בלבן – תאי הדלתא המפרישים סומטוסטטין. גרעיני התאים בכחול. ניתן לראות כי רוב אי הלנגרהנס הבריא מורכב מתאי בטא.

 

עובדה זו מתארת את חוסר האיזון המאופיין בחולי סכרת. מצד אחד, רקמות הגוף משוועות לאנרגיה ובמצבי קיצון יביא להתפתחות נקרוזיס ונמק. מצד שני הסוכר המצטבר בדם מביא לעליית הלחץ האוסמוטי שיכול להתפתח לטרשת עורקים, כשל כלייתי, שבץ, התקפי לב ועוד.

 התפתחות סכרת נעורים (סוג 1, במודל העכברי NOD). משמאל, ניתן לראות אי לנגרהנס בעל מבנה נורמאלי כאשר הוא מותקף ע"י מערכת החיסון (צפיפות גרעיני התאים הנראית בכחול), המכונה אינסוליטיס. כשמתקדמים משמאל לימין ניתן לראות את החומרת האינסוליטיס, יחד עם ירידה עקבית בכמות תאי הבטא (באדום), המובילה לבסוף לאי לנגרהנס אשר כבר אין בו כלל תאי בטא מימין.

 

כל סוגי הסכרת מתאפיינים במחסור בתאי בטא.סכרת מטיפוס 1 (סכרת נעורים) היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון תוקפת באופן ישיר את תאי הבטא. הגורמים לסכרת מטיפוס 2 נגרמת ממגוון רחב של גורמים. ככלל, המחלה נגרמת מאחת משתי סיבות – האחת מתזונה לקויה המבוססת יותר מידי על פחמימות. דיאטה זו מביאה לעליה מהירה של רמת הגלוקוז בדם הדורשת הפרשה מוגברת של אינסולין. בעייה נוספת היא תנגודת לאינסולין – מצב בו הגוף אינו מגיב לרמות נורמאליות של אינסולין ויש צורך בהפרשה מוגברת שלו.  שני המצבים מתישים את תאי הבטא ומביאים למותם.

 

 התבטאות מחלת הסכרת באדם. משמאל – לבלב אנושי בריא בו ניתן לראות תאי בטא רבים (באדום). באמצע – לבלב מפציינט הסובל מסכרת נעורים (סוג 1). מימין – לבלב מפציינט הסובל מסכרת מסוג 2. ניתן לראות כי אצל הסובלים משני סוגי הסכרת ישנה נסיגה ניכרת בכמות תאי הבטא.

 

מטרת המחקר היא לפתח שיטת טיפול המבוססת על תרופות לחידוש תאי הבטא.

 

המחקר כולל שילוב של עבודה עם מודלים עכבריים לסכרת כמו גם ניתוח רקמות אנושיות של חולים ובריאים יחד עם עבודה בתאים ראשוניים (תאים מתרומת אדם, להבדיל מקווי תאים). מאחר והכלים ברפואה רגנרטיבית אינם מוגבלים רק ללבלב, פיתחנו גם שיטות לרגנרציה באיברים נוספים כמו הכבד והגפיים.

 

         תא בטא שנוצר מחדש בתהליך התמיינות מאוקטבת מתא אלפא.